Музей был создан в 1920 году в стенах закрытого годом ранее Воскресенского Ново-Иерусалимского монастыря. С 1935 года, когда в Москве был ликвидирован "Московский областной краеведческий музей", и часть его коллекций были переданы в Истру, музей получил статус и название "Московский областной краеведческий музей" (МОКМ). Как "Московский областной краеведческий музей" он существовал до 1991 года, когда стал Историко-архитектурным и художественным музеем "Новый Иерусалим". В течение всей советской эпохи музей в Истре был хранителем, исследователем и популяризатором архитектурного и художественного наследия Воскресенского Ново-Иерусалимского монастыря.
Как один из крупнейших региональных музеев с богатым собранием исторических и художественных ценностей музей сформировался концу 1930-х годов. 1 мая 1941 года была открыта очередная обновленная экспозиция музея, а в ноябре 1941 года фашистские войска подошли к Истре. Часть фондов музея в октябре была эвакуирована в Алма-Ату, часть спрятана в тайниках, значительная часть, включая документы, книги и экспонаты, находящиеся на тот момент в экспозиции эвакуировать не успели.
22 ноября немецко-фашистские войска заняли территорию монастырского ансамбля. 10 декабря, отступая оккупанты взорвали или частично разрушили все памятники монастырского ансамбля. Факты взрыва Нового Иерусалима и разорение музея были включены в обвинительное заключение с советской стороны на Нюрнбергском процессе. Все послевоенные годы - это время напряженного труда нескольких поколений музейщиков и реставраторов по восстановлению и музея, и памятников Нового Иерусалима.
В 1994 году в связи с возобновлением деятельности Воскресенского Ново-Иерусалимского Ставропигиального мужского монастыря Правительство РФ приняло решение о поэтапной передаче монастырского ансамбля Русской Православной церкви. Музей должен был быть выведен с его территории. Процесс вывода музея ускорило принятие в 2008 году решения о плановом восстановлении памятников монастыря в рамках системы государственных мер по его возрождению как одного из крупнейших православных духовных центров России.
Распоряжением Правительства Московской области в апреле 2009 г. была принята долгосрочная целевая программа развитии музея "Новый Иерусалим" и его вывода с территории Ново-Иерусалимского монастыря в 2012 году. В конце 2012 года, выполняя эту программу, музей переехал на новое место. Научные фонды музея разместились в специально оборудованном по видам материалов фондохранилище площадью 2000 кв. м.
Одновременно продолжалось строительство нового здания, соответствующего современным условиям хранения, изучения, реставрации, экспонирования и популяризации музейного собрания.
В 2014 году музей в очередной раз поменял свой статус и название и был преобразован в Музейно-выставочный комплекс Московской области "Новый Иерусалим".
В настоящее время музей "Новый Иерусалим" является одним из крупнейших в Московской области. Его фондовое собрание включает археологические, исторические, этнографические и разнообразные художественные коллекции и насчитывает более 180 тысяч единиц хранения.
Новое здание музея располагается на участке площадью 4,28 га, в непосредственной близости от монастыря в одном с ним культурном пространстве. Это и стало основой проектного решения нового здания, в котором заложена идея сохранения доминирующей роли ансамбля Воскресенского Ново-Иерусалимского монастыря - памятника архитектуры XVII - XIX веков. Огромное трехэтажное здание органично вписано в открытое пространство с холмистым рельефом, рекой и парком. Почти скрытое в валах со стороны реки, оно как бы распластано по земле и никак не нарушает красоты окружающего пейзажа. Вместе с тем новое здание отвечает музейным нормативам и стандартам.
Проект музейного комплекса разработан архитектурным бюро "Сити АРХ" (руководитель В.В. Лукомский) и уже отмечен престижными наградами: Дипломом Всероссийского конкурса по экологическому девелопменту и энергоэффективности в номинации "Объекты социальной сферы", Дипломом Совета САР по экоустойчивой архитектуре и др.
Площадь нового здания (28 тыс. кв.м) обусловлена концепцией развития музея с учетом современных музейных технологий. Экспозиционная площадь в 10 тысяч кв.м. позволит принимать до 500 тысяч посетителей в год. Кроме собственно музейного фондохранилища, в новом здании предусмотрен центр хранения для коллекций государственных музеев Московской области и реставрационный центр, обслуживающий областные музеи. В здании музея есть удобные помещения для научной библиотеки и архива, которые будут доступны не только сотрудникам музея, но и другим исследователям. Двери для проведения концертов и других мероприятий откроет конференц-зал, оснащенный современным оборудованием. Также в комплексе размещены Детский центр, кафе, сувенирные магазины. В парковой зоне музея гости могут познакомиться с памятниками деревянного зодчества XIX века - крестьянской избой, часовней, мельницей, посетить Выставочный корпус, летнюю кузницу, прокатиться на лошадях. На территории комплекса проводятся праздничные мероприятия, для детей предлагаются интересные интерактивные программы и лекции.
